Zollinger-Ellison Sendromu, gastrinoma adı verilen tümörlerin gelişmesiyle ortaya çıkar. Bu tümörlerin nedeni tam olarak bilinmemektedir, ancak bazı durumlarda genetik geçişle ilişkilendirilebilir. ZES'in başlıca nedenleri şunlardır:
1. Gastrinoma Tümörleri: Zollinger-Ellison Sendromunda ana neden gastrinoma adı verilen tümörlerin oluşumudur. Bu tümörler, pankreasın ya da ince bağırsağın üst kısmında bulunur ve gastrin hormonu salgılar. Gastrin hormonu ise mideye asit salgılaması için uyarıda bulunur.
2. Multipl Endokrin Neoplazi Tip 1 (MEN1): Zollinger-Ellison Sendromu olan bazı kişilerde, bu sendromun gelişimi MEN1 adı verilen genetik bir bozuklukla bağlantılıdır. MEN1, pankreas, hipofiz ve paratiroid bezlerinde tümörlerin oluşmasına neden olan bir genetik bozukluktur. MEN1 olan hastaların %25-30'unda Zollinger-Ellison Sendromu gelişebilir.